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Das Toxikologiebuch

Grundlagen, Verfahren, Bewertung

Autor	Helmut Greim
Verlag	Wiley-VCH
Erscheinungsjahr	2017
Seitenanzahl	1062 Seiten
ISBN	9783527695454
Format	PDF
Kopierschutz	DRM
Geräte	PC/MAC/eReader/Tablet
Preis	151,99 EUR

Ein internationales Expertenteam unter Leitung eines der renommiertesten deutschen Toxikologen beschreibt die Toxikologie in ihrer gesamten Breite, von grundlegenden Aspekten der molekularen Wirkung von Toxinen über die Wechselwirkung des menschlichen Organismus mit Fremdstoffen bis hin zu Fragen des Schutzes vor und der Risikobewertung von Schadstoffen.
Der toxikologische Dreiklang von Stoff, Organismus und Untersuchungsmethode wird in drei großen Teilen mit zahlreichen Querverweisen umfassend und systematisch dargestellt. Der Abchnitt 'Regulatorische Toxikologie' erläutert die nationalen und internationalen Rechtsgrundlagen für die Untersuchung, Bewertung und Kontrolle toxischer Stoffe. Aktuelle methodische Entwicklungen, etwa im Bereich der Hochdurchsatzverfahren und der Alternativmethoden zum klassichen Tierversuch werden ebenso beschrieben wie neuere Forschungsergebnisse zur Toxizität von Nanomaterialien, Duftstoffen und Abbauprodukten von Medikamenten in der Umwelt.
Dieses Handbuch ist ein zuverlässiger Begleiter für alle toxikologischen Fragestellungen in Ausbildung, Lehre und beruflicher Praxis.

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Inhaltsverzeichnis

Cover	1
Titelseite	5
Impressum	6
Geleitwort	7
Inhaltsverzeichnis	9
Vorwort	31
Liste der Autoren	33
Abkürzungen	39
Teil I Grundlagen	51
1 Einführung	53
1.1 Einleitung	53
1.2 Die Komponenten der Risikoabschätzung	54
1.2.1 Kenntnis der gefährlichen Stoffeigenschaften (Hazard Identification)	54
1.2.2 Reversibilität-Irreversibilität	55
1.2.3 Dosis-Wirkungs-Beziehungen	56
1.2.4 Abschätzung der Exposition	57
1.2.5 Ermittlung des Risikos (Risk Assessment)	59
1.3 Ermittlung des Risikos versus Risikomanagement	61
1.4 Ermittlung der gefährlichen Stoffeigenschaften	62
1.4.1 Akute Toxizität, subchronische und chronische Toxizität	62
1.4.2 Haut- und Schleimhautreizung und Fototoxizität	63
1.4.3 Sensibilisierung und Fotosensibilisierung	63
1.4.4 Genotoxizität (in vitro und in vivo)	63
1.4.5 Kanzerogenität	64
1.4.6 Reproduktionstoxizität	64
1.4.7 Toxikokinetik	64
1.5 Strategien für die Zusammenstellung von Daten	66
1.5.1 Experimentelles Vorgehen bei neu entwickelten Substanzen	66
1.5.2 Zusammenstellung vorhandener Daten bei bereits verwendeten Substanzen	68
1.6 Festlegung von Grenzwerten	69
1.7 Praktische Bedeutung der Grenzwerte	71
1.8 Kritische Faktoren bei Kindern	71
1.9 Polymorphismen metabolisierender Enzyme	72
1.10 Die Bedeutung standardisierter Testverfahren (Test Guidelines)	73
1.11 Berücksichtigung von Unsicherheiten	73
1.12 Das Threshold-of-Toxicological-Concern(TTC)-Konzept	74
1.13 Das Problem der Risikokommunikation	75
1.14 Arbeitsgebiete der Toxikologie	76
1.14.1 Arzneimitteltoxikologie	76
1.14.2 Klinische Toxikologie	76
1.14.3 Gewerbetoxikologie	76
1.14.4 Nahrungsmitteltoxikologie	77
1.14.5 Kosmetikatoxikologie	77
1.14.6 Umwelttoxikologie	77
1.15 Einige Bewertungsbeispiele	78
1.15.1 Diethylenglykol im Wein	78
1.15.2 Chlorierte Dibenzodioxine und Dibenzofurane in Hühnereiern	78
1.15.3 Permethrin und Pentachlorphenol in einem Teppichboden	79
1.15.4 Polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe (PAK)im Hausstaub	79
1.16 Zusammenfassung	80
Literatur	80
2 Toxikokinetik	81
2.1 Definition und Aufgabe	81
2.2 Grundlagen: Resorption, Verteilung, Elimination	82
2.2.1 Stofftransport	82
2.2.2 Resorption	85
2.2.3 Verteilung	89
2.2.4 Elimination	90
2.3 Toxikokinetische Modelle	95
2.3.1 Klassische Kompartiment-Modelle	96
2.3.2 Physiologisch-toxikokinetische Modelle	111
2.4 Zusammenfassung	114
Literatur	114
3 Biotransformation von Fremdstoffen	115
3.1 Einleitung	115
3.2 Phase-I-Reaktionen	118
3.2.1 Cytochrom-P450-Enzyme	118
3.2.2 Oxidationen: Flavinabhängige Monooxygenasen (FMOs)	123
3.2.3 Oxidationen: Prostaglandinsynthase und andere Peroxidasen	124
3.2.4 Esterasen und Amidasen	126
3.2.5 Systeme zur Oxidation und Reduktion von Alkoholen, Aldehyden und Ketonen	127
3.2.6 Reduktive Biotransformationsreaktionen	127
3.2.7 Epoxidhydrolase	129
3.3 Phase-II-Reaktionen	130
3.3.1 Glucuronidierung	130
3.3.2 Sulfatierung	132
3.3.3 Aminosäurekonjugation	133
3.3.4 Acetylierung	134
3.3.5 Glutathion-S-Transferasen	135
3.3.6 Methylierung	136
3.4 Faktoren, welche die Biotransformation von Fremdstoffenbeeinflussen	137
3.4.1 Induktion von Stoffwechselenzymen	139
3.5 Genetisch bedingte Unterschiede in der Aktivitätvon Fremdstoffwechselenzymen	144
3.6 Rolle der Bioaktivierung in der Toxizität	146
3.7 Interaktionen von bei der Biotransformation gebildeten reaktiven Zwischenstufen	151
3.7.1 Entgiftungen	151
3.7.2 Interaktionen mit zellulären Makromolekülen	152
3.8 Zusammenfassung	158
Literatur	158
4 Toxikogenetik	161
4.1 Einleitung	161
4.2 Genotyp und Phänotyp	162
4.3 Toxikologisch relevante Polymorphismen	165
4.3.1 Cytochrom-P450-abhängige Monooxygenasen	165
4.3.2 Acetyltransferasen (AT)	166
4.3.3 GSH-S-Transferasen	168
4.4 Beispiele für Variationen in der Empfindlichkeit gegenüber Chemikalien	168
4.4.1 Acrylnitril	168
4.4.2 Aromatische Amine und Blasenkrebs	170
4.4.3 Polymorphismen und Dickdarmkrebs	171
4.5 Studien zur Bewertung der gesundheitlichen Relevanz von Polymorphismen	173
4.6 Zusammenfassung	175
Literatur	175
5 Rezeptor-vermittelte Mechanismen	177
5.1 Einleitung	177
5.2 Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen	178
5.3 Biologische Konsequenzen der Ligand-Rezeptor-Interaktionen	180
5.3.1 Agonistische Effekte	180
5.3.2 Antagonistische Effekte	181
5.4 Rezeptorsignaltransduktion	183
5.4.1 G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR)	184
5.4.2 Ionenkanäle	184
5.4.3 Enzyme als Rezeptoren	184
5.4.4 Nukleäre Rezeptoren	185
5.5 Zusammenfassung	186
Literatur	186
6 Kombinationswirkungen von Chemikalien	189
6.1 Einleitung	189
6.2 Mechanismen von Kombinationswirkungen	189
6.2.1 Kombinationswirkungen von Fremdstoffen bei der chemischen Kanzerogenese	191
6.2.2 Schädigungen des zentralen und peripheren Nervensystems	192
6.2.3 Untersuchungen komplizierter Gemische	193
6.3 Epidemiologische Studien	193
6.4 Folgerungen	194
6.5 Grenzwertfestlegungen für Gemische am Arbeitsplatz	195
6.6 Grenzwertfestlegungen in anderen Bereichen	196
6.7 Zusammenfassung	197
Literatur	197
7 Chemische Kanzerogenese	199
7.1 Einleitung	199
7.2 Mehrstufenmodell der Kanzerogenese	200
7.3 Chemische Kanzerogene	201
7.3.1 Direkte Kanzerogene	201
7.3.2 Indirekte Kanzerogene	202
7.3.3 Nicht genotoxische (epigenetische) Kanzerogene	204
7.4 Molekulare genotoxische Mechanismen	207
7.4.1 Schädigung der DNA	207
7.4.2 DNA-Reparatur	209
7.4.3 Apoptose	213
7.4.4 Telomerase	215
7.5 Tumorsuppressorgene	216
7.5.1 Onkogene	217
7.6 Zusammenfassung	220
Literatur	220
8 Zur Frage einer unwirksamen Dosis genotoxischer Agenzien	223
8.1 Einleitung	223
8.2 Krebsentstehung durch genotoxische Kanzerogene	224
8.3 DNA-Reparatur	225
8.4 ATM und ATR bei der Reparatur von DNA-Schäden	228
8.5 Unterschiedliche Persistenz von DNA-Addukten	230
8.6 Apoptose und Nekrose	230
8.7 Epigenetische Mechanismen	231
8.8 Interzelluläre Kommunikation über Gap Junctions	231
8.9 Beispiele für dosisabhängige Reaktionen bei Genotoxizität	232
8.10 Schlussfolgerung	233
8.11 Zusammenfassung	234
Literatur	234
9 Reproduktionstoxikologie	237
9.1 Einleitung	237
9.2 Besonderheiten der Reproduktionstoxikologie	238
9.3 Weibliche und männliche Fruchtbarkeit (Fertilität)	239
9.3.1 Eizellreifung	239
9.3.2 Spermatogenese	239
9.3.3 Befruchtung	240
9.3.4 Furchungsteilungen und Implantation	240
9.3.5 Beeinträchtigungen der weiblichen und männlichen Fruchtbarkeit	241
9.4 Internationale Prüfmethoden auf dem Gebietder Reproduktionstoxikologie	242
9.4.1 Reproduktionstoxikologische Prüfmethoden für Arzneimittelund Medizinprodukte (ICH)	242
9.4.2 Reproduktionstoxikologische Prüfmethoden der OECD	242
9.4.3 Die Bedeutung reproduktionstoxikologischer Prüfmethoden für die Risikoabschätzung	244
9.5 Prä- und Postnataltoxikologie	244
9.5.1 Grundlagen der Fremdstoffwirkungen in der Schwangerschaft	244
9.5.2 Fremdstoffmetabolismus in der Schwangerschaft	247
9.5.3 Embryonal- und Fetaltoxikologie	248
9.6 Toxikologie von Fremdstoffen in der Stillzeit	252
9.7 Hormonaktive Umweltsubstanzen (engl. endocrine disrupters, ED)	253
9.8 Zusammenfassung	253
Literatur	253
10 Ökotoxikologie	255
10.1 Definition und geschichtlicher Überblick	255
10.2 Konzeptionelle Grundlagen der Ökotoxikologie	257
10.2.1 Ökologische Grundlagen	257
10.2.2 Teilbereiche der Ökotoxikologie	259
10.2.3 Rechtliche Vorgaben	260
10.2.4 Schutzziele in der Ökotoxikologie	262
10.2.5 Ökotoxikologische Teststrategien	262
10.3 Ökotoxikologische Testmethoden für Chemikalien	264
10.3.1 Exposition: Verfahren zum Vorkommen und Verhaltenvon Chemikalien	264
10.3.2 Wirkung: aquatische Standardtests	267
10.3.3 Wirkung: terrestrische Standardtests mit Bodenorganismen	270
10.3.4 Wirkung: terrestrische Standardtests mit oberirdisch lebenden Organismen	273
10.3.5 Bioakkumulationstests in Aquatik und Terrestrik	274
10.3.6 Auswertung und Beurteilung prospektiver Testdaten	274
10.4 Retrospektive Testmethoden für Umweltproben	277
10.4.1 Testung belasteter Böden und Abfälle	277
10.4.2 Auswertung und Beurteilung retrospektiver Testdaten	278
10.5 Neue Entwicklungen in der Ökotoxikologie	280
10.5.1 Neue Testspezies und Testmethoden	280
10.5.2 Nutzung von Biomarkern und Bioindikatoren	281
10.6 Zusammenfassung	282
Literatur	282
Teil II Organe und Organsysteme	285
11 Gastrointestinaltrakt	287
11.1 Einleitung	287
11.2 Struktur und Funktion	288
11.2.1 Struktur	288
11.2.2 Funktion	288
11.2.3 Mikrobiota	289
11.2.4 Heilung von Oberflächenschäden	289
11.3 Schicksal von Xenobiotika im Gastrointestinaltrakt	290
11.3.1 Resorption von Xenobiotika	290
11.3.2 Biotransformation von Xenobiotika	291
11.3.3 Enterohepatischer Kreislauf von Xenobiotika	293
11.4 Toxikologie	293
11.4.1 Funktionsstörungen	293
11.4.2 Zytotoxische Wirkungen	294
11.4.3 Immunreaktionen	295
11.4.4 Krebs	296
11.5 Untersuchungsmethoden	298
11.6 Zusammenfassung	299
Literatur	299
12 Leber	301
12.1 Einleitung	301
12.2 Struktur und Funktion	302
12.2.1 Mikroanatomie und Zelltypen	302
12.2.2 Gallebildung	304
12.2.3 Stoffwechsel von Fremdstoffen und endogenen Substanzen	305
12.2.4 Regeneration	307
12.3 Toxikologie	309
12.3.1 Zelltod	309
12.3.2 Fibrose und Zirrhose	310
12.3.3 Cholestase	312
12.3.4 Fettleber	313
12.3.5 Porphyrie	314
12.3.6 Entzündung	314
12.3.7 Beispiele hepatotoxischer Substanzen	315
12.3.8 Konzentrationsabhängige vs. idiosynkratische Hepatotoxizität	319
12.3.9 Lebertumore	320
12.3.10 Lebergewichtserhöhung	320
12.3.11 In-vitro-Systeme und Interspeziesunterschiede	321
12.4 Mythen zur Leber	322
12.5 Zusammenfassung	323
Literatur	323
13 Respirationstrakt	325
13.1 Einleitung	325
13.2 Struktur	326
13.3 Funktion	330
13.4 Protektive Systeme	332
13.5 Der Respirationstrakt als Zielorgan für Toxizität	335
13.5.1 Partikel	337
13.5.2 Gase	340
13.5.3 Substanzspezifische pulmonale Toxizitätsmechanismen	340
13.6 Respiratorische Allergien und Asthma	342
13.7 Lungenkrebs	343
13.8 Testsysteme zur Detektion toxischer Effekteinhalierter Substanzen	344
13.9 Zusammenfassung	344
Literatur	344
14 Zentralnervensystem (ZNS) und peripheres Nervensystem (PNS)	347
14.1 Einleitung	347
14.2 Bau und Funktion	348
14.2.1 Die Nervenzelle (Neuron)	348
14.2.2 Die Synapse – Kommunikationsprinzip der Nervenzellen	350
14.3 Toxikologie	355
14.4 Zusammenfassung	360
Literatur	360
15 Verhaltenstoxikologie	361
15.1 Einleitung	361
15.2 Physiologie und Pathophysiologie des ZNSund peripheren Nervensystems	361
15.3 Verhalten als Leistungs- und Toxizitätsindikator	363
15.3.1 Grundlagen der Verhaltensmessung in Mensch und Tier	364
15.3.2 Historische Entwicklungen der Methodender Verhaltenstoxikologie	365
15.4 Tierexperimentelle Methoden	366
15.4.1 Labyrinthtests zur Messung von Lern- und Gedächtnisleistungen	367
15.5 Methoden für Humanstudien	367
15.5.1 Computergestützte Testbatterien der Verhaltenstoxikologie	368
15.5.2 Computergestützte Testbatterien der Neurowissenschaften	369
15.6 Berücksichtigung von Confoundern und Kovariablen	369
15.7 Ausgewählte Neurotoxine mit verhaltenstoxischer Humanevidenz	370
15.7.1 Organische Lösemittel (chronische Effekte)	371
15.7.2 Organische Lösemittel (akute Effekte)	372
15.7.3 Metalle	372
15.7.4 Pestizide (Pflanzenschutzmittel/Mittelzur Schädlingsbekämpfung)	375
15.8 Zusammenfassung	376
Literatur	376
16 Haut	379
16.1 Einleitung	379
16.2 Aufbau	379
16.3 Funktion	381
16.3.1 Resorption	383
16.3.2 Metabolismus	384
16.4 Toxikologie der Haut	384
16.4.1 Reizung und Verätzung	384
16.4.2 Kontaktdermatitis und unerwünschte Arzneimittelreaktion der Haut	385
16.4.3 Fototoxizität	387
16.4.4 Haarverlust	388
16.4.5 Talgdrüsenstörungen	389
16.4.6 Pigmentstörungen	390
16.4.7 Hauttumoren	393
16.5 Zusammenfassung	393
Literatur	393
17 Niere und ableitende Harnwege	395
17.1 Einleitung	395
17.2 Bau und Funktion	396
17.2.1 Aufbau	396
17.2.2 Filtration des Blutes	396
17.2.3 Sammlung und Entleerung des Harns	398
17.3 Toxikologie	399
17.3.1 Allgemeine Prinzipien der Nierentoxizität	399
17.3.2 Beispiele für nephrotoxische Substanzen	401
17.4 Tumoren der Niere	403
17.5 Ableitende Harnwege	404
17.6 Tumoren der Blase	404
17.7 Zusammenfassung	405
Literatur	405
18 Blut und Knochenmark	407
18.1 Einleitung	407
18.2 Bau und Funktion des Knochenmarks	408
18.3 Die Bildung von Blutzellen (Hämatopoese)	409
18.4 Funktion der einzelnen Bestandteile im Blut	411
18.4.1 Erythrozyten	411
18.4.2 Leukozyten	413
18.4.3 Thrombozyten	414
18.5 Toxikologie des Knochenmarks	415
18.5.1 Aplastische Anämien	416
18.5.2 Leukämien	418
18.6 Toxikologie des Hämoglobins	419
18.6.1 Hämolytische Anämien	420
18.6.2 Störungen der Sauerstoffbindung des Hämoglobins	420
18.7 Zusammenfassung	425
Literatur	425
19 Toxikologie des Immunsystems	427
19.1 Einleitung	427
19.2 Anatomie und Zellen des Immunsystems	428
19.3 Antigene und ihre Erkennung	430
19.4 Entzündungsreaktion (unspezifische Immunabwehr)	431
19.5 Antigenprozessierung und MHC-Restriktion	432
19.6 T-Lymphozyten und ihre Aktivierung	433
19.7 B-Lymphozyten und Antikörperproduktion	435
19.8 Immunologische Toleranz	436
19.9 Sensibilisierung und Allergie	437
19.10 Methoden zur Ermittlung eines sensibilisierenden Potenzials	438
19.10.1 Local Lymph Node Assay (LLNA)	440
19.10.2 Meerschweinchentests	441
19.10.3 Humanstudien	443
19.10.4 In-silico- und In-vitro-Tests	444
19.11 Allergieauslöseschwellen	445
19.12 Risikobewertung Hautsensibilisierung	447
19.13 Atemwegssensibilisierung	448
19.14 Orale und parenterale Sensibilisierung	452
19.15 Chemikalieninduzierte Autoimmunität	454
19.16 Generelle Immunstimulation	455
19.17 Immunsuppression	458
19.18 Zusammenfassung	461
Literatur	461
20 Das Herz- und Kreislaufsystem	465
20.1 Anatomie und Funktion	465
20.1.1 Das Myokard	465
20.1.2 Erregungsbildung und -leitung	466
20.1.3 Koronargefäße	466
20.1.4 Das periphere Gefäßsystem	467
20.2 Toxikologie	468
20.2.1 Schädigungen des Myokards	468
20.2.2 Schädigungen der Erregungsbildung und -leitung	470
20.2.3 Schädigungen der Koronararterien und der Gefäße des Kreislaufs	472
20.3 Zusammenfassung	477
Literatur	477
21 Endokrines System	479
21.1 Einleitung	479
21.2 Bau und Funktion	479
21.2.1 Schilddrüse	482
21.2.2 Sexualhormone	487
21.3 Fetale Entwicklung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG)	491
21.4 Überprüfungen der Sexualfunktionen in der Toxikologie	494
21.4.1 Endpunkte der Sexualfunktionen in regulatorischenIn-vivo-Studien	494
21.4.2 In-vivo-Screening-Assays für endokrin aktive Substanzen	495
21.4.3 In-vitro-Screening-Tests für endokrin aktive Substanzen	496
21.5 Zusammenfassung	497
Literatur	497
Teil III Toxikologische Prüfverfahren	499
22 Methoden in der Toxikologie – OECD-Prüfrichtlinien für Toxizitätstests in vivo	501
22.1 Einleitung	501
22.2 Voraussetzungen für In-vivo-Tests	503
22.3 Akute Toxizität	505
22.3.1 Bedeutung von akuten Toxizitätstests	505
22.3.2 Orale Toxizität	506
22.3.3 Dermale Toxizität	507
22.3.4 Inhalative Toxizität	507
22.3.5 Limit Test (alle Expositionsrouten)	508
22.3.6 Notwendige Untersuchungen für alle akuten Tests	508
22.4 Haut- und Augenreizwirkung	508
22.4.1 Akute Hautreizung/-ätzwirkung	509
22.4.2 Akute Augenreizung/Ätzwirkung	509
22.5 Hautsensibilisierung	511
22.6 Toxizität nach wiederholter Gabe	512
22.6.1 Datenerhebung während und nach der wiederholten Gabe von Chemikalien	513
22.6.2 Subchronische Studien	514
22.6.3 Chronische Studien	514
22.6.4 Kombinierte Studie auf chronische Toxizität/Kanzerogenität	516
22.6.5 Kanzerogenitätsstudien	517
22.7 Reproduktionstoxizität	518
22.7.1 Entwicklungstoxizität	518
22.7.2 Fertilität	519
22.8 Andere Prüfrichtlinien	525
22.9 Andere Gremien	526
22.10 Zusammenfassung	526
Literatur	526
23 Genotoxizitätstests in vitro	529
23.1 Einleitung	529
23.1.1 Fremdstoffmetabolismus in In-vitro-Testsystemen	529
23.1.2 Genetische Endpunkte in In-vitro-Testsystemen	530
23.2 Fremdstoffmetabolismus in vitro	531
23.2.1 Primäre Säugetierzellen	531
23.2.2 Zelllinien	531
23.2.3 Bakterien	532
23.2.4 Subzelluläre Organfraktionen	532
23.2.5 Kokultivierungsverfahren	533
23.3 Testsysteme mit Bakterien	534
23.3.1 Genmutationstests	534
23.4 Testsysteme mit Säugerzellen	536
23.4.1 Indikatortests	536
23.4.2 Chromosomenaberrationstests	542
23.4.3 Mikrokerntest	543
23.4.4 Genmutationstests	545
23.5 Zelltransformationstests	548
23.5.1 Transformationstest mit Mäusefibroblasten-Zelllinien	548
23.5.2 Transformationstest mit embryonalen Zellendes syrischen Hamsters	549
23.6 Zusammenfassung	549
Literatur	549
24 Mutagenitätstests in vivo	551
24.1 Einleitung	551
24.2 Chromosomenmutationen in somatischen Zellen	553
24.3 Genmutationen in somatischen Zellen	557
24.4 Chromosomenmutationen in Keimzellen	560
24.5 Nicht mehr eingesetzte Tests	563
24.6 Genmutationen in Keimzellen	566
24.7 Zusammenfassung	570
Literatur	570
25 Teststrategien für die Bewertung von Genotoxizität	573
25.1 Einführung	573
25.2 Grundlagen der Genotoxizitätstestung	574
25.2.1 Genmutationen	574
25.2.2 Strukturelle Chromosomenaberrationen	574
25.2.3 Numerische Chromosomenaberrationen	575
25.3 Teststrategien	578
25.4 Quantifizierung genotoxischer Effekte	583
25.5 Kritische Aspekte bei der Durchführung von Genotoxizitätstests und der Beurteilung von Daten	583
25.6 Zusammenfassung	584
Literatur	584
26 Erfassung der individuellen Fremdstoffbelastung (Biomonitoring)	587
26.1 Einleitung	587
26.2 Voraussetzungen zur Durchführung eines Biomonitorings	590
26.2.1 Biologisches Untersuchungsmaterial	590
26.2.2 Biomonitoringparameter	592
26.2.3 Analysenverfahren	593
26.2.4 Beurteilungswerte	593
26.3 Beispiele für das Biomonitoring spezieller Stoffgruppen bzw. besondere Biomonitoringparameter	606
26.3.1 Substanzen mit hohem Dampfdruck	606
26.3.2 Phase-I- und Phase-II-Produkte	607
26.3.3 Biomonitoringparameter mit hoher biologischer Persistenz	608
26.4 Zusammenfassung	608
Literatur	608
27 Epidemiologie	611
27.1 Einleitung	611
27.2 Maßzahlen zur Beschreibung des Krankheitsrisikos	611
27.3 Standardisierte Maßzahlen	614
27.3.1 Direkte Standardisierung	614
27.3.2 Indirekte Standardisierung	615
27.4 Typen epidemiologischer Studien	616
27.4.1 Kohortenstudie	616
27.4.2 Fall-Kontroll-Studie	617
27.4.3 Querschnittsstudie	618
27.4.4 Interventionsstudien	618
27.5 Statistische Tests zur Beurteilung eines erhöhten Risikos und Konfidenzbereiche	619
27.5.1 Relatives Risiko (RR)	619
27.5.2 Odds Ratio (OR)	620
27.5.3 Standardmortalitätsrate (SMR)	620
27.6 Metaanalyse	621
27.7 Kriterien zur Annahme eines kausalen Zusammenhangs	622
27.7.1 Bias	623
27.7.2 Confounding	623
27.7.3 Zufall	623
27.8 Zusammenfassung	625
Literatur	625
28 Alternativen zu Tierversuchen	627
28.1 Einleitung	627
28.2 Die Geburt des Zweifels an Tierversuchen	628
28.3 Erfolgreiche erste Alternativmethoden	629
28.4 Es geht auch anders – der Ersatz von Tierversuchen	630
28.5 Validierung von Ersatzmethoden – Tierschutz darf nicht auf Kosten der Sicherheit erfolgen	633
28.6 Wie verlässlich sind Tierversuche?	634
28.7 Das Verbot von Tierversuchen für Kosmetika in Europa als Motor von Ersatzmethoden	635
28.8 ,,Toxikologische Ignoranz“ – Das REACH-Projekt als Motor von Ersatzmethoden	635
28.9 Die nächste Generation von Ersatzmethoden – Toxikologie für das 21. Jahrhundert	636
28.10 Zusammenfassung	639
Literatur	639
29 Omics in der Toxikologie	641
29.1 Einleitung	641
29.2 Das Grundkonzept von Toxikogenomik	641
29.3 Technologien	644
29.3.1 Genomik	645
29.3.2 Proteomik	647
29.3.3 Metabolomik	649
29.4 Bioinformatik und Biostatistik	650
29.5 Anwendungen von Toxikogenomik	652
29.5.1 Prädiktive Toxikogenomik	652
29.5.2 Mechanistische Ansätze	654
29.6 Zusammenfassung	656
Literatur	657
30 Einführung in die statistische Analyse experimenteller Daten	659
30.1 Einleitung	659
30.2 Deskriptive Statistik	661
30.3 Fehlerfortpflanzung	665
30.4 Wahrscheinlichkeitsverteilung	666
30.5 Inferenzstatistik/Schließende Statistik/Konfirmative Statistik	672
30.5.1 Schätzung	672
30.5.2 Hypothesentestung (Signifikanztest)	675
30.6 Regressionsanalyse	682
30.7 Probitanalyse	685
30.8 Versuchspläne	687
30.9 Statistische Software	688
30.10 Zusammenfassung	689
Literatur	689
31 Mathematische Modelle zur Extrapolation von Risikowerten	691
31.1 Einleitung	691
31.1.1 Grenzen der Empirie	691
31.1.2 Nachweisgrenzen	692
31.1.3 Grenzen der Perspektive	693
31.1.4 Zusammenfassung	693
31.2 Grundlagen der linearen Extrapolation	694
31.2.1 Extrapolierende Geraden	694
31.2.2 Geraden als obere Risikogrenze	695
31.2.3 Konsistenz mit den empirischen Fakten	695
31.3 Spezielle Methoden der linearen Extrapolation	696
31.3.1 Nutzung einzelner Datenpunkte	696
31.3.2 Bewertung der Methoden	697
31.4 Berücksichtigung des Zeitaspekts	697
31.4.1 Mathematische Beschreibung von Risiko und Überleben	698
31.4.2 Vereinfachungen für Umweltkanzerogene	698
31.5 Nicht lineare Extrapolation	701
31.6 Modelle der Kanzerogenese	703
31.6.1 Multihit-Multistage-Modelle	703
31.6.2 Erweiterungen und alternative Modelle	704
31.6.3 Empirische Evidenz für das Multihit-Multistage-Modell	704
31.6.4 Extrapolation im Multihit-Multistage-Modell	705
31.7 Voraussetzungen und Grenzen der Extrapolation	706
31.7.1 Linearität	706
31.7.2 Additivität	707
31.7.3 Proportionalität	707
31.7.4 Akkumulation der Dosis	708
31.8 Zusammenfassung	709
Literatur	709
Teil IV Regulatorische Toxikologie	711
32 Rechtliche Regelungen für gefährliche chemische Stoffe	713
32.1 Einleitung	713
32.2 Definitionen	714
32.2.1 Definitionen der Begriffe Stoff und Gemisch im europäischen und deutschen Stoffrecht	714
32.2.2 Zum Begriff der Gesundheitsgefahr	715
32.2.3 Gefahr, Risiko und Restrisiko	716
32.3 Regelungen zu toxikologischen Prüfungen	717
32.3.1 Prüfrichtlinien der OECD (siehe auch Kapitel c22)	718
32.3.2 Gute Laborpraxis	718
32.4 Wie funktioniert das Stoffrecht in Europa?	719
32.4.1 Regulation von Stoffen auf EU-Ebene	721
32.4.2 EU-Regulation im Umweltbereich	730
32.5 Entwicklung des Stoffrechts in Deutschland	732
32.5.1 Wichtige Stoffgesetze und Verordnungen auf nationaler Ebene	733
32.6 Internationale Übereinkommen und Regelwerke zu gefährlichen Stoffen	743
32.7 Zusammenfassung	745
Literatur	745
33 Das Konzept von REACH	747
33.1 Einleitung	747
33.2 Historische Entwicklung	748
33.3 Stoffe, Gemische und Erzeugnisse	749
33.4 Die Hauptelemente von REACH	751
33.4.1 Registrierung	751
33.4.2 Evaluierung	754
33.4.3 Zulassung	755
33.4.4 Beschränkung	756
33.5 Verantwortlichkeiten und Verwaltungsstrukturen	757
33.5.1 Stellung und Funktion der ECHA	757
33.5.2 Die Rolle der Kommission	758
33.5.3 Die Rolle der Mitgliedstaaten	759
33.6 Nachgeschaltete Anwender	760
33.7 Zusammenfassung	761
Literatur	761
Teil V Spezielle Toxikologie	763
34 Persistente halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe	765
34.1 Einleitung	765
34.2 Polychlorierte Dibenzodioxine und -furane (PCDD und PCDF)	766
34.3 Polychlorierte Biphenyle (PCB)	769
34.4 Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT)	770
34.5 Hexachlorbenzol (HCB)	772
34.6 Physikalisch-chemische Eigenschaften	773
34.7 Toxizität	774
34.7.1 Chlorierte Dibenzodioxine, Dibenzofurane und Biphenyle	774
34.7.2 DDT	783
34.7.3 HCB	783
34.8 Wirkungsmechanismen	784
34.8.1 Der Aryl-Hydrocarbon (Aryl-Kohlenwasserstoff)-Rezeptor (AhR)	784
34.8.2 Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase (PEPCK)	786
34.8.3 ZNS-Stimulation	788
34.8.4 Uroporphyrinogen-Decarboxylase (UROD)	788
34.9 Metabolismus	788
34.10 Enzyminduktion	789
34.11 Kinetik	790
34.12 Zusammenfassung	792
Literatur	792
35 Metalle	795
35.1 Allgemeine Aspekte	795
35.2 Die Bedeutung der Bioverfügbarkeit	798
35.3 Akute und chronische Toxizität sowie Kanzerogenität	799
35.3.1 Akute Toxizität	799
35.3.2 Chronische Toxizität	799
35.3.3 Kanzerogenität	800
35.4 Toxikologie ausgewählter Metallverbindungen	802
35.4.1 Arsen	802
35.4.2 Blei	804
35.4.3 Cadmium	807
35.4.4 Chrom	809
35.4.5 Eisen	811
35.4.6 Kupfer	813
35.4.7 Mangan	815
35.4.8 Nickel	816
35.4.9 Quecksilber	818
35.5 Zusammenfassung	821
Literatur	821
36 Partikel- und Fasertoxikologie	823
36.1 Partikel	823
36.1.1 Einführung	823
36.1.2 Toxikologie von Partikeln	824
36.1.3 Eigenschaften von Partikeln	833
36.1.4 Nanopartikel: ein Sonderfall?	836
36.1.5 Partikelspezifische Effekte	837
36.2 Mineralfasern	840
36.2.1 Einleitung	840
36.2.2 Erkrankungen durch Mineralfasern	842
36.2.3 Faser als kanzerogenes Prinzip	844
36.2.4 Aufnahme und Verteilung von Fasern in der Lunge	848
36.2.5 Mechanismen der Faserkanzerogenese	850
36.3 Zusammenfassung	852
Literatur	852
37 Toxikologie von Nanomaterialien	855
37.1 Einleitung	855
37.2 Toxikologie	857
37.3 Toxikokinetik	858
37.4 Toxikodynamik	860
37.5 Faserförmige Materialien	860
37.6 Nanopartikel	862
37.7 Stoffspezifische Toxizität	863
37.8 Zusammenfassung	864
Literatur	864
38 Stoffe mit hormonähnlicher Wirkung	867
38.1 Einleitung	867
38.2 Endokrin aktive Substanzen	869
38.2.1 Schilddrüse	869
38.2.2 Sexualhormone	873
38.2.3 Androgenrezeptor-Antagonisten	877
38.2.4 Aromatasehemmer	877
38.2.5 Mehrere Wirkmechanismen	878
38.3 Niedrigdosis, nicht-monotone Dosis-Wirkungs-Beziehung und additive Effekte	879
38.4 Zusammenfassung	880
Literatur	880
39 Organische Lösemittel	883
39.1 Einleitung	883
39.2 Toxikologie ausgewählter Lösemittel	885
39.2.1 Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe	885
39.2.2 Chlorierte Methane	886
39.2.3 Kohlenwasserstoffe	890
39.2.4 Aliphatische Alkohole	894
39.3 Zusammenfassung	901
Literatur	902
40 Treibstoffe, Erdölprodukte wie Bitumen	903
40.1 Einleitung	903
40.2 Herstellung oder Gewinnung von Kraftstoffen und Erdölprodukten, Erdöldestillation	903
40.3 Flüssige Kraftstoffe	904
40.3.1 Kerosin, Petroleum	904
40.3.2 Benzin	907
40.3.3 Dieselkraftstoff	909
40.4 Weitere Erdölprodukte	911
40.4.1 Rohbenzine/Naphtha (ca. 35–180°C)	911
40.4.2 Naphtha (Erdöl), mit Wasserstoff behandelte schwere	911
40.4.3 Gasöle (ca. 250–400°C)	912
40.4.4 Bitumen und Asphalt	912
40.5 Zusammenfassung	914
Literatur	914
41 Toxische Gase	917
41.1 Einleitung	917
41.2 Systemisch wirkende Atemgifte	917
41.2.1 Kohlenmonoxid	917
41.2.2 Blausäure	921
41.2.3 Schwefelwasserstoff	923
41.3 Lokal schädigende Gase in der Atemluft (Reizgase)	925
41.3.1 Eigenschaften	925
41.3.2 Wirkung	925
41.3.3 Prinzipien der Therapie	926
41.3.4 Spätschäden	927
41.4 Einzelne Reizgase	927
41.4.1 Chlorwasserstoff	927
41.4.2 Fluorwasserstoff	927
41.4.3 Formaldehyd	928
41.4.4 Schwefeldioxid	928
41.4.5 Chlorgas	929
41.4.6 Isocyanate	929
41.4.7 Stickstoffoxide	929
41.4.8 Phosgen	930
41.4.9 Ozon	931
41.4.10 Rauchvergiftung	931
41.5 Zusammenfassung	932
Literatur	932
42 Duftstoffe	935
42.1 Einleitung	935
42.2 Einsatz/Vorkommen von hautsensibilisierenden Riechstoffen	936
42.3 Toxikologie	938
42.3.1 Zielorgan Haut	938
42.3.2 Zielorgan Atemwege	939
42.4 Diagnostik eine Duftstoff-Kontaktsensibilisierung	940
42.5 Epidemiologie	945
42.6 Risiko einer Duftstoffallergie	948
42.7 Zusammenfassung	951
Literatur	951
43 Pestizide	953
43.1 Einleitung	953
43.2 Toxizität ausgewählter Pestizidwirkstoffe	956
43.2.1 Herbizide	957
43.2.2 Fungizide	959
43.2.3 Insektizide	960
43.2.4 Weitere Pestizidwirkstoffe	963
43.3 Regulatorische Toxikologie der Pestizidwirkstoffe	966
43.3.1 Erforderliche toxikologische Untersuchungen	967
43.3.2 Klassifizierung und Ausschlusskriterien	969
43.3.3 Gesundheitliche Risikobewertung	969
43.3.4 Verbraucherschutz	971
43.3.5 Anwendungsschutz	972
43.4 Zusammenfassung	972
Literatur	972
44 Dieselmotoremissionen	975
44.1 Einleitung	975
44.2 Inhaltsstoffe von Dieselmotoremissionen	976
44.3 Toxikokinetik	977
44.3.1 Partikelförmige Bestandteile	977
44.3.2 Gasförmige Bestandteile	978
44.4 Toxizität	978
44.4.1 Akute Toxizität	978
44.4.2 Chronische Toxizität	978
44.4.3 Reizwirkung, Sensibilisierung und Immuntoxizität	979
44.4.4 Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität	979
44.4.5 Genotoxizität	980
44.4.6 Kanzerogenität	980
44.5 Mechanismen der kanzerogenen Wirkungvon Dieselmotoremissionen	982
44.5.1 Genotoxizität	982
44.5.2 Kanzerogenität	982
44.5.3 Akute und chronische Toxizität – irritativ-entzündliche Wirkung an den Atemwegen	983
44.5.4 Kardiovaskuläre Effekte	983
44.5.5 Immuntoxizität	984
44.6 Die Belastung des Menschen mit Dieselmotoremissionen	984
44.7 Bewertung durch nationale und internationale Organisationen	985
44.8 Zusammenfassung	986
Literatur	986
45 Gifttiere und giftige Pflanzen	989
45.1 Einleitung	989
45.2 Gifttiere	989
45.2.1 Schlangen	990
45.2.2 Skorpione	996
45.2.3 Spinnen	998
45.3 Giftpflanzen	1002
45.3.1 Klassifikation der Pflanzengifte	1003
45.3.2 Toxizität der Pflanzengifte	1004
45.3.3 Glykoside	1010
45.3.4 Phenole und Phenylpropanoide	1012
45.3.5 Lektine	1013
45.3.6 Terpene und Terpenoide	1014
45.4 Zusammenfassung	1015
45.4.1 Gifttiere	1015
45.4.2 Pflanzengifte	1016
Literatur	1016
Glossar wichtiger toxikologischer Begriffe	1019
Die Autoren	1029
Sachverzeichnis	1041
EULA	1064

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