Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde eine neue Hypothese zu Struktur-Wirkungs-beziehungen von 17-Estradiol mit den Estrogen-Rezeptoren experimentell überprüft. Basierend auf fundamentalen Überlegungen zu Wechselwirkungen des Estradiol-Pharmakophors mit den Ligandenbindedomänen der Rezeptoren wurden drei neuartige Klassen von strukturell ver-einfachten Estrogen-Analoga postuliert. Nach Entwicklung eines synthetischen Zugangs zu diesen Verbindungen wurde eine Bibliothek von insgesamt 47 Substanzen hergestellt. Dabei wurden verschiedene palladiumkatalysierte Reaktionen (Sonogashira-, Heck-, Negishi- und Stille-Kupplungen) eingesetzt.
Die Überprüfung der biologischen Aktivität der hergestellten Verbindungen erfolgte in zwei Testsystemen: 1.) Untersuchung der Wirkung der Verbindungen als Liganden für die -Untereinheit des Maxi-K+-Kanales; 2.) Untersuchung der Affinität der Verbindungen an die ER-Ligandenbindedomäne im Rahmen der Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren.
Bei den im Rahmen der Dissertation durchgeführten Untersuchungen zur biologischen Wirkung der synthetisierten Estrogen-Analoga auf die -Untereinheit der Maxi-K+-Kanäle konnten keine Effekte nachgewiesen werden. Im Gegensatz dazu waren die Untersuchungen zur Entwicklung chemisch induzierbarer Promotoren sehr erfolgreich. In einem ortho-Nitrophenol--D-Galactopyranosid-Assay (ONPG-Assay) wurden 39 der hergestellten Estrogen-Analoga auf ihre Fähigkeit hin überprüft, an die Ligandenbindedomäne des Estrogen-Rezeptors zu binden und eine Gentranskription auszulösen. Dabei wurden insgesamt sechs Substanzen gefunden, die bei einer Ligandenkonzentration von c = 10 M eine relative Aktivität von bis zu 81 % im Vergleich zu 17-Estradiol aufwiesen. Dies entspricht einer Trefferquote von über 15 %, was für die Suche nach neuen pharmakologisch relevanten Verbindungen einen exzellenten Wert darstellt.
Der Heißkanal ist das für Qualität und Wirtschaftlichkeit entscheidende Werkzeugteil beim Spritzgießen. Die verschiedenen technischen Varianten und Konstruktionsprinzipien…
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