Textprobe: Kapitel 3. Kalorien- und Nahrungsrestriktion: Aufbauend auf verschiedenen Entdeckungen des frühen 20. Jahrhundert hat sich in den letzten 20-30 Jahren der Bereich der Forschung um die Kalorienrestriktion enorm ausgeweitet. 1994 bildete sich sogar eine 'Calorie Restriction Society International' mit inzwischen ca. 7.000 Mitgliedern (gemäß der CR-Society wird geschätzt, dass weltweit ca. 100.000 Menschen diese Diät-Form praktizieren), die ihre Ernährungs- und Lebensweise gemäß den Forschungsergebnissen der Kalorienrestriktion an Modellorganismen gestalten. Auslöser für die Entwicklungen in diesem Bereich waren z. B. die Entdeckungen der verschiedenen Effekte des intermittierenden Fastens bei Drosophila von Stefan Kope? im Jahre 1928. Er konnte zeigen, dass intermittierende Hungerphasen die Lebensspanne der Fliegen verlängerte (Kope? 1928). Auch wenn seine fastenden Fliegen nur um 2% länger lebten, trugen seine Experimente zu einer weiteren Entwicklung des heutigen Forschungsbereichs bei. 1935 berichtete Clive McCay davon, dass seine intermittierenden Fütterungsversuche an Ratten die Lebensspanne dieser fast auf das Doppelte verlängerte (McCay 1935). Seitdem konnten ähnliche Ergebnisse in weiteren Studien mit ähnlichen Verfahren bestätigt werden. Inzwischen wurden vergleichbare Effekte bei vielen anderen Organismen darunter Hefen, Würmern, Spinnen, Käfern, Fischen, Mäusen und Hunden entdeckt (Gems, Partridge 2013). Kapitel 3.2 Physiologische Wirkungen der Nahrungsrestriktion: [...] Die Verlängerung der Lebensspanne und viele andere physiologische Auswirkungen der Nahrungsrestriktion konnten bei den unterschiedlichen Spezies nachgewiesen werden. Doch erst in der Gruppe der Säugetiere lassen sich deutliche, für den Menschen relevante Auswirkungen der Nahrungsrestriktion erkennen, die einen größeren Komplex der Gesundheit betreffen. In diesem Kapitel soll ein Überblick über die verschiedenen physiologischen Auswirkungen der Nahrungsrestriktion bei unterschiedlichen Spezies aufgezeigt werden. Die molekularen Mechanismen der einzelnen, durch eine Nahrungsrestriktion aktivierten oder gehemmten Signalwege (Insulin, FOXO, TOR), werden im Kapitel 4 besprochen. Kapitel 3.2.1 S. cerevisiae: Die einzellige, eukaryotische Hefe S. cerevisiae ist wegen ihrer kurzen Lebensdauer und einfachen Haltung ein geeigneter Modellorganismus und ist genetisch und metabolisch leicht zu manipulieren. Eine Nahrungsrestriktion wird bei der Hefe entweder durch die Reduktion von Glukose oder durch die Reduktion von Aminosäuren durchgeführt. Durch eine Reduzierung der Glukosemenge der Nahrung von 2% auf 0,5% verlängert sich die replikative und chronologische Lebensspanne der Hefe (Jiang et al. 2000). Die chronologische Lebensspanne verlängert sich dabei bis zu dem dreifachen (Fabrizio, Longo 2003). Unter der replikativen Lebensspanne bezeichnet man die Anzahl der von einer Mutterzelle produzierten Tochterzellen, bevor eine seneszenzbedingte Ruhephase erreicht wird. Diese Zuteilung gilt für mitotisch aktive Hefezellen. Mit der chronologischen Lebensspanne bezeichnet man die Länge der Zeit, die eine Mutterzelle in einer nicht-teilenden, postmitotischen Phase überlebt (Steffen 2009). Allgemein durchlaufen Bakterien, Hefen und Metazoen-Zellen in ihren Anfangsphasen die replikative Alterung und in späteren Phasen die chronologische Alterung (Balázsi 2010). Wichtige Gene und Hormone, die zur Verlängerung der Lebensspanne der Hefe Beitragen, sind SIR2, HST2, TOR, PKA und SCH9 (SCH9 ist eine Proteinkinase und ortholog zur S6K-Proteinkinase bei Würmern, Fliegen und Säugetieren) (Masoro, Austad 2011, S.12). Während einer Nahrungsrestriktion führt die Abnahme der TOR-, PKA- und SCH9-Kinasenaktivität zu einer Minderung der Ribosomen- Biogenese und des Zellwachstums. Dagegen erhöht die Nahrungsrestriktion die Autophagie und die Aktivität der Stressreaktions-Signalwege, zu denen die FRSE (free radical scavenging enzymes) gehören (Steinkraus et al. 2008). Ein weiterer physiologischer Effekt der Nahrungsrestriktion, der wesentlich an der Verlängerung der Lebensspanne bei der Hefe und auch bei anderen Organismen wie C. elegans, Nagetieren und beim Menschen beteiligt ist, ist die erhöhte Effizienz des Sauerstoff- Metabolismus, der wiederum auf eine Erhöhung der Mitochondrienbiogenese zurückgeht (Tahara et al. 2013). Tahara konnte zeigen, dass die Nahrungsrestriktion bei der Hefe einen früher einsetzenden, schnelleren und effizienteren Metabolismus der an der Zellatmung beteiligten Einheiten fördert, was als zentraler Mechanismus für die Verlängerung der Lebensspannen bei den unterschiedlichen Organismen angesehen wird (Tahara et al. 2013) [...]. Kapitel 3.3. NR-analoge Bedingungen; Einwohner Okinawas: In Kapitel 3.2.6 wurden die physiologischen Auswirkungen der Nahrungsrestriktion auf Herz-Kreislauf-Krankheiten, Krebs, Diabetes und Demenz-Krankheiten für Modellorganismen und für den Menschen vorgestellt. Diese Erkenntnisse können vor allem dafür genutzt werden, um das Potential der NR zur Verlängerung der healthy lifespan einzustufen (siehe 6.5 Resümee). Die Auswirkungen von während der Evolution der Spezies immer wiederkehrenden Hungerperioden auf die Gesundheit und Lebensspanne können z. B. mit den Kurzzeiteffekten der NR anhand der Auswirkungen bei CR-Society-Mitgliedern verglichen werden (siehe Kapitel 3.2.6). Um die Auswirkungen einer NR auf die Lebensspanne beim Menschen einzustufen, können Langzeiteffekte auch aus vergleichbaren Gegebenheiten konsultiert werden. Deshalb sollen in diesem Kapitel Erkenntnisse über Bevölkerungsgruppen hinzugezogen werden, die aufgrund klimatischer oder kultureller Bedingungen unter Nahrungsrestriktion leben. Dies ist z. B. bei der Bevölkerung Okinawas der Fall. Willcox et al. (2007) untersuchte die seit 1960 archivierten Daten hinsichtlich Ernährung und Anthropo-metrie der über 65- jährigen Inselbewohner. Die Autoren fanden, dass ihre tägliche Kalorienaufnahme im Durchschnitt 1785 Kcal/Tag betrug. Damit lag sie 15-40% niedriger als auf den Hauptinseln Japans (2068 Kcal/Tag) und in den USA (2980 Kcal/Tag). Todesfälle aufgrund von Krebs oder Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren bei den Okinawanern deutlich weniger zu verzeichnen (Omodei, Fontana 2011). Ihre Lebenserwartung bei Geburt betrug im Jahre 2000 für Frauen 86,0 Jahre und für Männer 77,6 Jahre (Willcox et al. 2007). Insgesamt fanden Willcox et al. (2007) bei diesen Inselbewohnern eine niedrige Kalorienaufnahme in Verbindung mit einer hohen physischen Aktivität, einen lebenslang niedrigen Body-Mass-Index (BMI), eine reduzierte Mortalität aufgrund altersbedingter Krankheiten sowie eine höhere mittlere und maximale Lebensspanne.