Textprobe: Kapitel 2.2.2, Regulation des Proteinmetabolismus: Die verzweigtkettigen Aminosäuren stellen nicht nur einen Baustein für Proteine dar, sondern sind ebenso wichtige Modulatoren im Proteinmetabolismus. Besonders Leucin scheint von großer Bedeutung zu sein. Durch eine Leucin-Supplementierung kann beispielsweise ein Proteinverlust im Menschen in pathologischen Zuständen vermindert werden. Eine hohe Leucin Einnahme kann außerdem die Proteinsynthese stimulieren. Es kann zu einem vorübergehenden Anstieg in der Insulinkonzentration kommen, was den Effekt einer Leucin Supplementierung auf die Proteinsynthese erhöhen kann. Leucin scheint die Proteinsynthese ähnlich wie Insulin zu stimulieren. Dabei kommen zwei Stoffwechselwege in Frage. Entweder über den Rapamycin-sensitiven Stoffwechselweg, der den 'mammalian target of rapamycin' (mTOR) beinhaltet, oder über einen unbekannten Rapamycin-unempfindlichen Stoffwechselweg. Die Aktivierung von mTOR führt zu einer Phosphorylierung der ribosomalen Protein-S6-Kinase 1 (S6K1) und des 'eukaryotic initiation factor 4E-binding protein-1' (4E-BP1), zwei Proteine, die in die Proteinsynthese involviert sind. Diese Phosphorylierung führt zu einer erhöhten Translation von mRNA, die für Proteine kodiert, die Elemente des Proteinsyntheseapparates beinhalten. Eine BCAA-Infusion, sowie eine orale Leucineinnahme stimulieren die Phopsphorylierung von S6K1 und 4E-BP1, was eine erhöhte Proteinsynthese hervorruft. Die Phopsphorylierung scheint Gewebe-spezifisch zu sein, denn Lynch et al. konnten diesen Effekt nur im Fettgewebe von Ratten nachweisen. Es ist bekannt, dass Insulin auf die gleiche Art die Phosphorylierung dieser beiden Proteine stimuliert. Anzunehmen ist, dass die BCAAs daher indirekt wirken, indem sie die Insulinsekretion stimulieren, was die Phosphorylierung von 4E-BP1 und S6K1 begünstigt. Nair et al. konnten allerdings keinen Effekt auf Insulin nach einer Leucin-Infusion aufzeigen. Die Leucin-induzierte Insulinsekretion wurde in Studien beobachtet, die eine höhere Dosis an Leucin verabreicht haben. Zum gleichen Schluss kommen Lynch et al., die vermuten, dass es sich bei der Stimulation der Proteinsynthese durch eine Leucin-Supplementierung nicht um einen Effekt handelt, der durch eine erhöhte Insulinsekretion hervorgerufen wird. Die Insulinkonzentration war in einigen Leucin-behandelten Ratten erhöht, jedoch nicht in allen. Trotzdem konnten Lynch et al. in allen Tieren eine erhöhte Proteinsynthese nach einer Leucingabe feststellen. Es wurde keine Stimulierung in der Insulinsekretion nach einer BCAA-Infusion im Menschen gefunden. Dies zeigt, dass Leucin wahrscheinlich noch über einen anderen Weg die Proteinsynthese stimuliert. Eine Infusion mit Leucin senkt die Plasma-Konzentrationen von einigen unentbehrlichen Aminosäuren, vor allem die von Isoleucin und Valin. Liu et al. konnten eine Abnahme in der Plasma-Phenylalaninkonzentration, ein Absinken in der Muskel-Phenylalanin-Freisetzung und eine Reduzierung in der Urin-Stickstoffausscheidung nachweisen. Diese Effekte deuten entweder auf eine gesteigerte Proteinsynthese, oder einem verminderten Proteinabbau hin. Außerdem beobachteten Nair et al. ein Absinken in der Glucoseproduktion während einer Leucin-Infusion. Die Glucosekonzentration im Plasma blieb trotzdem konstant und es kam zu keiner erhöhten Freisetzung von Glucose. Es wurde kein Anstieg in der Insulinsekretion beobachtet. Die Abnahme in der Freisetzungsrate von Glucose und das Fehlen einer Abnahme in der Plasma Glucosekonzentration sprechen außerdem dagegen. Durch die Oxidation von Leucin kommt es zu einer Einsparung in Glucose. Demnach besteht die Funktion der verzweigtkettigen Aminosäuren, besonders von Leucin, in der Stimulierung der Proteinsynthese und in einer Verminderung des Proteinabbaus. Liu et al. kommen zu dem Schluss, dass Veränderungen in der BCAA-Konzentration im physiologischen Rahmen ausreichen, um den Effekt auf die Phosphorylierung von 4E-BP1 und S6K1 auszulösen, da beobachtet wurde, dass eine erhöhte Phosphorylierung postprandial auftritt, wenn die Menge der zirkulierenden BCAAs im Blut erhöht ist. BCAAs fördern eine positive Proteinbilanz und spielen eine entscheidende Rolle in der mRNA-Translation im humanen Skelettmuskel. 2.3, Lebensmittelvorkommen und Bedarf: Aufgrund der Tatsache, dass die verzweigtkettigen Aminosäuren zu den unentbehrlichen Aminosäuren gehören, besteht für den Menschen ein gewisser Bedarf. BCAAs machen etwa 25 % des Proteingehaltes in einem Lebensmittel aus. Besonders reich an verzweigtkettigen Aminosäuren sind Erdnüsse, Thunfisch, Lachs, Rindfleisch und Kalbfleisch. Über den Bedarf der BCAA lassen sich einige Aussagen finden, aufgrund verschiedener Bestimmungsmethoden. Diese werden im Folgenden erläutert. Riazi et al. bestimmten den Bedarf der verzweigtkettigen Aminosäuren mittels der Indikator-Aminosäure-Oxidations-Methode (IAAO) unter der Verwendung von L-[1-13C]Phenylalanin als Indikator. Die IAAO beruht auf dem Konzept, dass, wenn eine unentbehrliche Aminosäure in der Ernährung defizient ist, alle anderen Aminosäuren, einschließlich der Indikatoraminosäure oxidiert werden. Dies geschieht, weil die Aminosäuren im Körper nicht gespeichert, sondern in Proteine eingebaut, oder oxidiert werden. Mit steigender Zufuhr der limitierenden Aminosäure sinkt die Oxidation der Indikatoraminosäure, was auf einen erhöhten Einbau in Proteine schließen lässt. Wenn der Bedarf der limitierenden Aminosäure gedeckt ist, kommt es zu keinen weiteren Veränderungen in der Oxidation der Indikatoraminosäure. Bei einer erhöhten BCAA-Einnahme steigt zunächst der Plasmaspiegel der BCAAs an und die Plasmaspiegel von Phenylalanin und Tyrosin sinken. Die Gesamt-BCAA-Einnahme hat zwar keinen Effekt auf den Phenylalanin-Fluss, allerdings auf dessen Oxidation und Gleichgewicht. Deswegen kann Phenylalanin als Indikator verwendet werden. Es besteht ein Unterschied bei der Bestimmung des BCAA Bedarfes, der abhängig davon ist, welche Parameter herangezogen werden. Wenn markiertes Kohlenstoffdioxid im Atem gemessen wird, ergibt sich nach Riazi et al. für einen durchschnittlichen Mann ein Bedarf von 144 mg / kg Körpergewicht / Tag. Der Toleranzwert, die Menge, die noch als sicher angesehen wird, liegt bei 210 mg / kg Körpergewicht / Tag. Wenn die Oxidation des Phenylalanins gemessen wird, ergeben sich Werte von 125,7 mg / kg Körpergewicht / Tag für den Bedarf und 170,7 mg / kg Körpergewicht / Tag für die Toleranzgrenze. Für Kinder wurden ähnliche Werte berechnet. Der Bedarf liegt bei 147 mg / kg Körpergewicht / Tag und die Toleranzgrenze bei 192 mg / kg Körpergewicht / Tag. Die Unterschiede in den Werten von markiertem Kohlenstoffdioxid und oxidiertem Phenylalanin beruhen darauf, dass das Plasma-Phenylalanin die intrazelluläre Anreicherung nicht exakt widerspiegelt. Die Plasma-Anteile sind höher als die intrazellulären Anteile, was somit zu einer Unterschätzung der Oxidation führt. Deswegen werden durch die Messung der Endprodukte der intrazellulären Oxidation, hier durch die Messung des markierten Kohlenstoffdioxids, nach Riazi et al. die genaueren Werte erreicht. Im Einzelnen betrachtet ergibt sich für Leucin ein Bedarf von 55,4 mg / kg Körpergewicht / Tag, für Valin von 46,8 mg / kg Körpergewicht / Tag und für Isoleucin von 41,8 mg / kg Körpergewicht / Tag. Diese Werte wurden für junge, gesunde Männer untersucht und nicht speziell für Sportler. Der Bedarf und die Zufuhrempfehlungen der BCAAs für Sportler werden in Kapitel 3.3 erläutert. Mager et al., sowie Riazi et al. meinen, dass die Werte für den Erwachsenen und für Kinder, die sie berechnet haben, die korrekteren Werte sind, da die Empfehlungen der Studien, die auf Stichstoffbilanz-Methoden beruhen, unterschätzt werden. Stickstoff kann über Haut und Haare verloren gehen und damit das Ergebnis verfälschen. Im Allgemeinen wird eine Zufuhr von 10 mg / kg Körpergewicht / Tag für Valin und Isoleucin und 14 mg / kg Körpergewicht / Tag für Leucin empfohlen, was sich deutlich von den eben genannten Bedarfsberechnungen unterscheidet. Dies kann auf den unterschiedlichen Untersuchungsmethoden beruhen. Nach Angaben der deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) reicht eine tägliche Zufuhr von 0,8 g Protein / kg Körpergewicht aus, um den Bedarf aller essentiellen Aminosäuren zu decken. Die tatsächliche durchschnittliche Proteinaufnahme in Deutschland liegt mit 1,2 g / kg Körpergewicht / Tag deutlich über den Empfehlungen. Daher kann davon ausgegangen werden, dass ein BCAA-Mangel in Deutschland unwahrscheinlich ist. BCAAs werden in ausreichender Menge aufgenommen, da sie 25 % des Proteingehaltes in einem Lebensmittel ausmachen und genügend Protein zugeführt wird. Es ist nicht bekannt, ob eine zu hohe BCAA-Supplementierung toxisch wirkt. Hierzu fehlen bislang aussagekräftige Studien. Es wird davon ausgegangen, dass eine hohe Einnahme von verzweigtkettigen Aminosäuren vom menschlichen Körper toleriert wird. Durch die Phosphorylierung des BCKD-Komplexes, welcher infolgedessen inaktiv wird, besteht eine potentiell höhere Enzymaktivität, als für den Abbau der BCAAs aus der normalen Nahrung nötig wäre. Zum Einen kann dadurch die Aktivität des BCKD-Komplexes schnell herunterreguliert werden, um BCAAs für die Proteinsynthese zu sparen. Zum Anderen stellen die bereits inaktivierten Enzyme eine Reserve da, um bei einem Überangebot an BCAAs wieder aktiviert werden zu können und diese abzubauen. Dies ist möglich, weil der BCKD-Komplex in den meisten Geweben phosphoryliert (inaktiv) vorliegt. Im Falle von Leucin, welches in hohen Gaben einen Effekt auf die Insulinsekretion bewirken kann, ist nicht sicher, ob eine zu hohe und lang anhaltende Supplementierung zu einer Insulinresistenz, wie bei einer Hyperglykämie, führen kann.