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2 Pharmakodynamik

2.1 Definition

2.2 Mechanismen der Pharmakonwirkung

Die meisten Pharmakonwirkungen werden durch Bindung des Pharmakons an zelluläre Proteine vermittelt. Diese lassen sich in Rezeptoren und rezeptorähnliche Proteine (z. B. Enzyme, Transporter) unterteilen. Nur wenige Pharmaka wirken ohne Mithilfe eines körpereigenen Proteins.

2.2.1 Rezeptorvermittelte Wirkungen

Rezeptoren gehören zu einer Familie zellulärer Proteine, deren Aufgabe es ist, Wirkungen körpereigener Signalstoffe (z. B. Transmitter, Hormone, Wachstumsfaktoren) zu vermitteln. Sie haben zwei Funktionen:

• Sie binden den Signalstoff.

• Sie initiieren über rezeptorspezifische Transduktionswege ein Signal, das zelluläre Funktionen anregt oder hemmt.

Über viele solche Rezeptoren wirken auch Pharmaka. Man unterscheidet dabei Agonisten, die Rezeptoren aktivieren, von Antagonisten, die Rezeptoren nicht aktivieren und/oder in ihrer Funktion unterdrücken. Die verschiedenen Gruppen von Rezeptoren sind schematisch in ▶ Abb. 2.1 dargestellt. Man kennt membranständige und intrazelluläre Rezeptoren.

2.2.1.1 Membranständige Rezeptoren

Man unterscheidet G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, Ionenkanal-Rezeptoren, Enzymrezeptoren und Rezeptoren mit assoziierter Tyrosinkinase (Nr. 1 – 4 in ▶ Abb. 2.1).

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren

Diese Rezeptoren sind Membranproteine mit sieben transmembranären α-Helices sowie extrazellulärem N- und intrazellulärem C-Terminus (Nr. 1 in ▶ Abb. 2.1). Sie werden auch als heptahelikale Rezeptoren bezeichnet. Sie vermitteln Wirkungen von vielen Transmittern und Hormonen. Der Signaltransduktionsweg dieser Rezeptoren verläuft in vier Phasen:

• Der Agonist (z. B. Transmitter) bindet an seine extrazelluläre Bindungsstelle am Rezeptor und ruft eine Konformationsänderung des Rezeptorproteins hervor ( ▶ Abb. 2.2).

• Die Konformationsänderung des Rezeptors triggert die Aktivierung des mit dem Rezeptor intrazellulär assoziierten heterotrimeren G-Proteins, indem das an dieses Protein gebundene GDP durch GTP ersetzt wird (G-Protein = Guaninnukleotid-bindendes Protein).

• Das aktivierte G-Protein zerfällt in seine GTP-bindende α-Untereinheit und den βγ-Komplex, die beide jeweils unabhängig voneinander verschiedene membranständige Effektorproteine (Enzyme oder Ionenkanäle) aktivieren oder hemmen können ( ▶ Abb. 2.2). Die Folge ist ein Konzentrationsanstieg oder -abfall intrazellulärer Botenstoffe (Second Messenger).

• Das durch Bindung des Agonisten an den Rezeptor initiierte Signal wird nach Hydrolyse von GTP zu GDP beendet (die α-Untereinheit hat GTPase-Aktivität). Dadurch kehrt das G-Protein in seinen inaktiven Zustand (trimerer Proteinkomplex mit gebundenem GDP) zurück.

Es gibt eine Vielzahl von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Hier sollen exemplarisch einige erwähnt werden, und zwar geordnet nach der Art der assoziierten G-Protein-Familie ( ▶ Tab. 2.1).

Tab. 2.1 Familien von G-Proteinen und die von ihnen angesteuerten Effektorproteine

G-Protein

Aktivierung z. B. durch Bindung von

aktivierte G-Protein-Untereinheit

Auswirkung auf Effektorproteine und Second Messenger

Gs

Noradrenalin an β-Rezeptoren Histamin an H2-Rezeptoren

α

Aktivierung...